2015年07月22日CFDA發(fā)布了《關于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》(簡稱7.22公告)，就此啟動了被稱為史上最嚴的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作。目標是通過“最嚴謹?shù)臉藴?、最嚴格的監(jiān)管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責”確保廣大人民群眾飲食用藥安全。
7.22公告中公布的1622個待審藥品中需要自查核查的有1429個，截止至2016年1月12日，撤回和不通過的品種合計1151個，占自查核查總數(shù)的80%。其中企業(yè)主動撤回占到77%，剩余待核查項目273個。針對沒有主動撤回的產(chǎn)品，CFDA已相繼公布了兩輪審查結果，對多家企業(yè)的多個品種不予注冊批準。
2016年03月28日和2016年03月30日CFDA又先后公布了《核查工作程序(暫行)》和《核查計劃公告(第1號)》，涉及的16個品種均是臨床自查中未主動撤回的品種，拉開了2016年藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查的大幕。
筆者在臨床試驗機構從事I期臨床試驗工作20多年，對這次由CFDA發(fā)動的臨床試驗大核查(以下簡稱大核查)持完全擁護、堅決支持的態(tài)度，認為這是CFDA為我國制藥工業(yè)今后健康發(fā)展做出的杰出貢獻，功德無量。敬請各位讀者記住這個大前提，如果您在接下來的討論中，不同意筆者關于臨床生物樣品分析數(shù)據(jù)質量評判策略的觀點時，千萬不要以為筆者對大核查持否定態(tài)度。
筆者希望在本文中僅就在大核查政治正確的前提下，如此空前力度、極具威懾力的核查方法和爭議頗多的臨床生物樣品分析數(shù)據(jù)質量的評判標準，從管理和社會經(jīng)濟層面的投入產(chǎn)出比等方面發(fā)表一點個人管見。
首先從目前國際上的監(jiān)管現(xiàn)狀看，F(xiàn)DA對涉及以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究(以下簡稱BE試驗)的生物樣品定量分析數(shù)據(jù)完整性和數(shù)據(jù)質量要求最高。這是因為BE試驗結果的重要性非常高，單獨的BE試驗結果即可作為支持產(chǎn)品注冊的臨床數(shù)據(jù)。正因為如此，一些不法企業(yè)為了降低研發(fā)成本，對BE試驗的生物樣品定量分析通過人為干擾質控樣品或者臨床生物樣品濃度測定，如修改積分參數(shù)、有意刪除電腦文件等方式，使定量分析結果有利于得出生物等效的結果。在上個世紀八、九十年代，F(xiàn)DA通過現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)在BE試驗中，仿制藥企業(yè)即存在造假動機，也有造假的事實。為此FDA不僅出臺了一系列指南規(guī)范BE試驗，而且開始對BE試驗及生物樣品定量分析采取了最嚴格的現(xiàn)場核查標準，從而基本遏制住了美國國內(nèi)的企業(yè)惡意造假行為。在FDA等監(jiān)管部門對BE試驗的嚴格監(jiān)管下，目前國外的仿制藥企業(yè)均將BE試驗的生物樣品送到GLP實驗室進行定量分析，以降低數(shù)據(jù)質量不合規(guī)方面的風險。FDA對BE試驗嚴格監(jiān)管的直接后果就是美國的仿制藥在產(chǎn)品質量及療效等方面均可被臨床接受，在原研藥專利到期之后已基本可以取代原研藥，大大降低了病人的治療成本和社會健康保險負擔。
本世紀以來，隨著全球化進程的不斷加速，印度制藥工業(yè)在制劑水平方面取得了長足的進步，目前已經(jīng)成為全球仿制藥的最大供應國。FDA認識到，盡管BE試驗相關法規(guī)和指南已經(jīng)較為完備，但在巨大的商業(yè)利益驅動下，如果監(jiān)管不到位，企業(yè)投機違規(guī)仍可能發(fā)生。在新形勢下，F(xiàn)DA加強了對境外企業(yè)的監(jiān)管，對違規(guī)企業(yè)不斷發(fā)出警告信和罰單。針對BE試驗，新近查處并開出巨額罰單的違規(guī)企業(yè)多為印度公司。我國仿制藥企業(yè)，無論是以出口原料藥和制劑為目標的企業(yè)，還是以國內(nèi)市場為主的仿制藥生產(chǎn)商都要引以為戒。因為從長遠看，CFDA對國內(nèi)上市仿制藥的要求是絕不會低于FDA的要求的。
如前所述，F(xiàn)DA等監(jiān)管部門之所以對BE試驗數(shù)據(jù)完整性的檢查特別嚴格是因為BE試驗中藥物濃度的測定結果對能否支持產(chǎn)品上市來說太重要了。與這種“嚴格”相比，F(xiàn)DA等監(jiān)管部門對那些BE試驗以外的臨床試驗生物樣品定量分析，如臨床藥代動力學(PK)和臨床藥效學(PD)樣品并未要求在GLP實驗室進行分析，專門承擔臨床生物樣品分析的實驗室在歐美也未被列入GLP實驗室管理范疇內(nèi)。筆者認為，這些制藥工業(yè)發(fā)達地區(qū)的監(jiān)管當局之所以區(qū)別對待臨床試驗生物樣品分析有以下原因。首先，這是由于臨床PK、PD研究的結果往往只是新藥研發(fā)過程中進行劑量選擇或給藥方案選擇的參考依據(jù)，而根據(jù)這些研究選出的劑量或給藥方案是否合適需要通過進一步的臨床試驗進行驗證。為了使得下一步的臨床試驗得以順利進行，新藥研發(fā)企業(yè)完全沒有任何動機在這類PK、PD研究中造假，反而希望研究結果盡可能真實。這就從動機方面排除了企業(yè)投機違規(guī)的風險。其次監(jiān)管部門要考慮投入產(chǎn)出比是否合理這樣一個社會經(jīng)濟因素。企業(yè)是否選擇GLP實驗室進行這類生物樣品的定量分析往往取決于產(chǎn)品處于哪一個研發(fā)階段，同時也取決于企業(yè)研發(fā)資金的充裕程度。眾所周知，GLP實驗室的管理成本是非常高的。換句話說，質量是有價格的。以臨床安全性樣品分析為例，如血生化、血常規(guī)等的分析測定，在美國病理學家協(xié)會(COLLEGE OF AMERICAN PATHOLOGISTS,以下簡稱CAP)認證實驗室進行測定的價格是我國三甲醫(yī)院臨檢實驗室分析價格的10倍。一般來說同樣的藥物濃度等生物樣品定量分析，在GLP實驗室分析的價格也是非GLP實驗室的5-10倍。因此，如果新藥臨床研發(fā)仍處于早期的PK、PK/PD 研究階段時，大多數(shù)企業(yè)會選擇非GLP實驗室進行生物樣品的定量分析。這是因為在研發(fā)早期階段，臨床開發(fā)前景尚不明朗，一旦臨床PK結果顯示藥物不具有開發(fā)前景，決定終止開發(fā)，會使前期投入成為沉默成本。如果在這個階段就采用最高標準進行生物樣品的定量分析，一方面過高的投入可能使企業(yè)難以承受;另一方面，一旦開發(fā)失敗，大量前期投入成本沉沒最終會增加社會整體健康成本。因此國際上通行的做法是未對臨床樣品分析實驗室進行GLP實驗室認證管理。
那么如何鑒別臨床樣品分析的數(shù)據(jù)質量呢?比較可行的策略是，只要其生物樣品定量分析能滿足管理部門的指南要求、滿足非GLP實驗室自身SOP要求，可以排除故意人為影響待測臨床樣品藥物濃度測定等條件，就應當認為試驗結果是可以被接受的。從造假動機、藥物濃度數(shù)據(jù)的注冊重要性、臨床小樣本PK研究個體間變異與測定誤差相比相當大等多種因素考慮，這種策略是合理的并可被執(zhí)行的。而且，在早期臨床研發(fā)階段，受試者往往處于研究者對其臨床安全性的嚴密觀察監(jiān)測之下，受試者所承擔的研究風險并不完全取決于其臨床生物樣品分析是否出自GLP實驗室。正如在臨床試驗中，臨床安全性檢測也未必因為不是在GAP認證實驗室進行的測定就使受試者有更高的風險一樣。
總而言之，要求非GLP實驗室達到GLP實驗室的質量管理水平是不現(xiàn)實的。在非BE試驗的情況下，有時要求臨床生物樣品分析的達到GLP標準也不是必要的。希望我國監(jiān)管部門在臨床試驗核查過程中能認識到這一點。由于中國創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)相對規(guī)模較小，研發(fā)資金與歐美日等制藥強國的大企業(yè)相比相對不足，如果監(jiān)管部門能區(qū)別對待不同性質的臨床試驗數(shù)據(jù)，對中國創(chuàng)新藥研究來說具有尤其重要的實踐意義，會更有利于我國制藥工業(yè)向創(chuàng)新藥研發(fā)強國的轉型。
根據(jù)臨床重要性區(qū)別對待不同臨床試驗的生物樣品分析，對CFDA的現(xiàn)場核查員提出了相當高的要求。他們需要理解臨床研發(fā)的各個階段所要解決的問題，獲得哪些試驗結果，以及在不同過程中發(fā)現(xiàn)的問題對品種注冊的影響是不同的。在現(xiàn)場收集數(shù)據(jù)，對不同臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的不同問題，針對問題的臨床重要程度和問題的性質判斷其對研究結果、以及對該品種注冊的影響。我個人認為核查員應該在現(xiàn)場與研究者充分交流，而不是僅僅收集數(shù)據(jù)，之后送到未出現(xiàn)場的核查專家手中。由未出現(xiàn)場的核查專家僅根據(jù)收集問題的字面描述，在事后對現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)的問題進行性質判斷并依此做出對申報品種批準或不批準的結論。比較容易造成誤判。
此外，由于在史上最嚴的大核查中，現(xiàn)場核查員的權利很大，可以說對申報品種握有生殺大權，因此他們就更應該明了，1 不是數(shù)據(jù)質量越高越好;2 也不是只有符合GLP實驗室出具的研究報告才能接受;3 不同性質的臨床研究數(shù)據(jù)對品種注冊的重要性不同;4 以GLP標準要求非GLP實驗室并不合理。以新藥非臨床試驗為例，各國監(jiān)管部門對非臨床試驗中與藥物安全性評價相關研究的質量要求特別高，如要求安全藥理試驗、毒理學試驗就必須在有GLP資質的實驗室進行，而對動物藥代動力學試驗、動物藥效學試驗就未強制要求在GLP實驗室進行。這同樣是制藥工業(yè)成熟國家出于投入產(chǎn)出比確定的策略。因為如果對所有非臨床試驗及臨床試驗生物樣品分析都要求在GLP實驗室進行的話，研發(fā)成本將飆升到難以承受的程度，而且也沒有必要。在社會生活中，這種提高社會投入產(chǎn)出比，使效益最大化策略的應用俯首可拾。例如人們不會要求汽車結構件的精度達到航天飛機結構件的質量精度。這并不是因為汽車的結構精度對公眾安全不重要，而是當合適的質量和精度能滿足汽車安全性的要求時，完全沒有必要花高幾十倍甚至幾百倍的造價去盲目提高汽車結構件的質量和精度使其與航天飛機的結構件精度一樣。
結束語
作為臨床研究者，本人在這次大核查中，通過對臨床試驗的自查、企業(yè)稽查、地方局和國家局現(xiàn)場核查，充分認識到了臨床試驗數(shù)據(jù)規(guī)范性的重要。研究者自身將通過自查總結經(jīng)驗教訓，根據(jù)監(jiān)管部門的新法規(guī)、新指南、新要求完善本機構質量管理體系并升級相應的SOP，使之更嚴謹、更科學、更規(guī)范，以滿足當今監(jiān)管部門對臨床試驗質量的各項要求，從源頭上保障上市藥品的安全和有效性，為造福廣大患者做出自己的貢獻。
(機構認真地對完成的項目進行自查)
(夜已深，檢查組還在認真核查數(shù)據(jù))
(現(xiàn)場數(shù)據(jù)溯源)
